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        國內原研藥品為什么改劑型、改規格、改鹽?

        日期:2016年11月23日 10:24

         

        在最近一次仿制藥一致性評價的座談會上,國家食品藥品監督管理總局(以下簡稱CFDA)局長畢井泉提出:“有企業反映,基本藥物目錄中有些品種可能無法找到原研。有的說原研品種已經退市不生產了;有的說改了劑型、改了規格、改了酸根、改了堿基的品種,無法找到對應的原研藥品或國際公認的品種作為參比制劑。這些情況確實客觀存在。但為什么國外已經退市的品種我們還要使用?為什么原研產品到我們這里就改了劑型、規格?對這些意見要具體分析。”
          

        這其中傳遞了一個關鍵信息:面對改劑型、改規格、改鹽的產品,首先要回答的問題并非“怎么做”,而是“為什么改”。
          

        目前,CFDA出臺了《仿制藥質量和療效一致性評價改規格藥品評價一般考慮》(征求意見稿),其中言明:“若原研藥品相應規格曾獲批但已不存在或者原研藥品從未獲批該規格,首先應結合原研同品種其他規格的上市情況,充分論證改規格藥品存在的科學性、合理性和必要性。”
          

        為什么改劑型、改規格、改鹽?比原研有效則改,科學合理必要則改,若這些理由都不成立,或者都未經驗證,那當初為了什么而改?
          

        業內人士告訴E藥經理人:一致性評價其實也是供給側改革的一部分,有淘汰落后產能的目的;有些文號是因為一些歷史原因而被批準。而一些給不出改劑型、改規格、改鹽理由的文號,可以認為,這是一種落后產能。其在質量上達不到要求,那么退出市場也是歷史必然。
          

        當然,不能全一棒子打死。289個需要在2018年底完成一致性評價的品種,目前在CFDA有17740個生產文號,其中有大量的文號都涉及到改劑型、改規格、改鹽等情況,而這種情況在國際上也很常見,甚至如果修改產生了更高的臨床價值是可以作原研藥申報的?,F在的問題是,如何區別對待?
          

        對于改劑型、改規格、改鹽的一致性評價工作如何進行,CFDA暫時沒有給出明確的政策,原因在于從技術層面,所有的改動都要區別對待,難以出臺一個統一的指導或者規條。不過日前,國家召開了討論《仿制藥質量和療效一致性評價改劑型藥品評價一般考慮》、《仿制藥質量和療效一致性評價不同成鹽形式藥品評價一般考慮》及《仿制藥質量和療效一致性評價改規格藥品評價一般考慮》指導原則的研討會,對于三種情況作出了討論,相信具體的指導原則即將出臺。
         

         改劑型:有參照,有難點
          

        迄今,中國食品藥品檢定研究院發布了兩次企業參比制劑備案情況的信息,共1725個產品備案信息被公布,匯總的內容是截至2016年7月31日前的備案信息。其中,改劑型最常見的情況是片劑改膠囊劑。
          

        例如國產阿卡波糖膠囊,申請的參比制劑是阿卡波糖片。也有各種奇怪的案例,如珠海金鴻的頭孢羥氨芐咀嚼片,申請以普通片劑為參比;桂林華信的纈沙坦分散片,申請口崩片劑為參比;廣州一品紅的鹽酸克林霉素棕櫚酸酯分散片、顆粒,申請口服溶液劑為參比。再如山東新華的0.125g克拉霉素膠囊劑,備案雅培的0.25g克拉霉素片劑為參比制劑,劑型、規格都變了。
         

         2012年,國家食品藥品監督管理總局藥品審評中心(以下簡稱CDE)發布了《關于生物等效性試驗參比制劑的選擇》,其中表示:“簡單改劑型產品的仿制藥申請??為了避免誤差傳遞和疊加因素對結果的影響,BE試驗的參比制劑應選擇原研發企業的原劑型產品,而不是被仿的已上市改劑型產品。例如某藥物原研發企業產品為片劑,國內已有作為改劑型產品的膠囊劑上市,后續申報仿制膠囊劑時,BE試驗的參比制劑仍應選擇原研發企業的片劑,而不是已上市的膠囊劑。”依照目前參比制劑的備案情況來看,藥物的變量眾多,還需明確定義。
          

        比如,常見的改劑型情況中存在“由于處方與工藝的不同,新劑型中主藥的溶出和吸收可能與上市品種不同。而且,食物對兩種劑型中主藥的溶出和吸收的影響也可能不同”的問題。因此,就算國家對簡單改劑型的品種給出使用原研藥作為參比制劑的政策,做一致性評價工作依然會遇到一些問題。
          

        不能以生產工藝難易論
          

        改規格是目前在討論的三種改動中唯一下發了征求意見稿的。其中明確了改規格藥物必須要有臨床價值,存在科學性、合理性、必要性。應不應該改規格不應以生產工藝的難易論,而應以哪個規格的臨床價值更高論。
          

        CFDA2016年3月發布的《化學藥品注冊分類改革工作方案》中對于仿制藥的要求是,仿制藥必須與原研藥具有相同活性成分、相同劑型、相同給藥途徑、相同規格;對于改良后增加規格的,需按新藥受理。
          

        如此便出現了一個困惑:改了規格的文號為何要繼續以仿制藥申報?為何不重新申報原研?在1725個的參比制劑信息中,有大量的品種備案了不同規格的國外原研藥,擁有這些品種的企業為何不拿出數據,證明自己新規格的價值?(詳見后文《氯吡格雷:自證參比制劑之路》)
          

        對于改鹽,《化學藥品注冊分類改革工作方案》要求,改鹽、堿基、酸根或金屬元素,以及新劑型、新給藥系統、新復方制劑、新適應證的制劑均屬2類改良型新藥,而3類和4類仿制藥則要求必須具有與原研藥品相同的活性成分、劑型、規格、適應證、給藥途徑和用法用量的原料藥及其制劑。和改規格一樣,新規下,改鹽、堿基、酸根或金屬元素的品種須自證更高的臨床價值。
          

        組合拳下
          

        2016年3月5日,CFDA發布《國務院辦公廳關于開展仿制藥質量和療效一致性評價的意見》,4天后,又發布《化學藥品注冊分類改革工作方案》。二者又互為佐證:找不到原研品種的要做臨床有效性試驗可以說是作為新藥對待,和新注冊分類中對于改良新藥的界定相統一。
          

        很多改了劑型、規格、鹽的品種頭疼參比制劑的選擇,有企業研究人員向E藥經理人表示,現在的情況是先備著,如果國家不認可不同劑型做參比制劑,再按國家給出的指導方案另想辦法。
          

        這次組合拳是對小散亂市場上誕生的低質量歷史文號的一次大清掃。開展仿制藥一致性評價工作的目的是為了提升藥品質量,一些因為歷史原因產生的垃圾文號沒有臨床價值,在這次政策浪潮中即將被淘汰。
          

        而一些經過市場檢驗的、確實有更優價值的改動品種,則需要通過新的臨床數據支撐證明其為“改良”。這一類的品種才是大浪淘沙后應該留下來的良品。

        所屬類別: 政策形勢

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